A los personajes favoritos de la saga como Leon S. Kennedy y Chris Redfield se les unen otros nuevos, entre los que se incluye Jake Muller, con los que afrontarán la amenaza bioterrorista a escala global, siguiendo los acontecimientos que transcurren entre Norteamérica, el devastado por la guerra estado de Edonia en Europa del Este y en la ciudad China de Lanshiang. A este reparto se unirán el ayudante presidencial Derek Simmons, quien juró perseguir a Leon por su implicación en la muerte del Presidente y la “Mujer Fatal” Ada Wong. Pero, está por ver el papel que jugará Ada en el desarrollo de la historia y sus conexiones con el misterioso Neo-Umbrella.
Resident Evil 6 cuenta con tres hilos argumentales entrelazados, cada uno con su propia pareja de protagonistas tanto para el juego en solitario como en las versiones online y offline del cooperativo. Leon S. Kennedy forma pareja con la agente del gobierno americano Helena Harper, Chris Redfield forma equipo con Piers Nivans componente de las BSAA. Finalmente, al pistolero a sueldo e hijo del tristemente célebre Albert Wesker, Jake Muller, se le une Sherry Birkin, la hija de William y Annet, antiguos científicos clave de Umbrella. Los seis personajes afrontarán un nuevo terror – el altamente virulento Virus-C que se ha desencadenado en un mundo desprevenido, creando transformaciones nuevas y mortales.
Con estas tres historias entrelazadas, Resident Evil 6 no sólo proporcionará diferentes perspectivas y estilos de juegos, sino que presentará una innovadora mecánica Crossover permitiendo a los jugadores formar equipos y compartir el terror. En momentos claves del juego, hasta cuatro jugadores pueden agruparse online para afrontar situaciones específicas, y en algunos niveles se puede alternar la clásica coalición para incrementar aún más la profundidad de juego.
